2019年7月4-6日，第五屆中國教育協(xié)會感染病專業(yè)委員會（IDSC）學術大會于大連國際會議中心召開，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心劉又寧教授擔任大會主席。在大會報告環(huán)節(jié)，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院瞿介明教授就下呼吸道標本念珠菌陽性的臨床意義進行介紹。

瞿介明教授

念珠菌廣泛定植于人體多個部位，不同研究顯示，在健康人呼吸道標本、機械通氣患者支氣管肺泡灌洗標本、潰瘍性結腸炎糞便標本、十二指腸潰瘍活組織檢查標本以及潰瘍性穿孔腹腔液標本中，念珠菌定植率分別為8％～20%、26.6%～50%、86%、80％和41%。

眾所周知，細菌和真菌可以直接或間接地在菌體生長、生理過程、菌株致病力等方面相互影響，例如，有研究顯示，白色念珠菌感染合并大腸桿菌感染的死亡率更高。就呼吸系統(tǒng)而言，真菌對慢性氣道疾病包括機械通氣的患者的作用，可能并非真正因真菌在其中大量增殖所致，而更多的可能是真菌成分的致敏作用，例如，過敏性支氣管肺真菌病。

那么，在慢性氣道疾病患者呼吸道標本中分離到念珠菌是否具有臨床意義呢？瞿介明教授以兩個常見的臨床場景——重癥患者（包括有創(chuàng)機械通氣患者），慢性氣道疾病急性期／發(fā)作期為例，對這一問題進行了回答。

兩種臨床場景中，在下呼吸道分離到念珠菌有哪些可能的意義：

• 沒有臨床意義；

沒有臨床意義；

• 下呼吸道念珠菌感染：支氣管炎（黏膜炎）／念珠菌肺炎（原發(fā)性）；念珠菌肺炎（繼發(fā)性，多見于留置靜脈導管患者）；

下呼吸道念珠菌感染：支氣管炎（黏膜炎）／念珠菌肺炎（原發(fā)性）；念珠菌肺炎（繼發(fā)性，多見于留置靜脈導管患者）；

• 念珠菌定植，是侵襲性念珠菌感染的前驅事件；

念珠菌定植，是侵襲性念珠菌感染的前驅事件；

• 念珠菌定植，是細菌性肺炎（特別是多重耐藥菌感染）的前驅事件；

念珠菌定植，是細菌性肺炎（特別是多重耐藥菌感染）的前驅事件；

• 過敏性支氣管肺真菌病。

過敏性支氣管肺真菌病。

隨后，基于兩項臨床研究，分別從兩個臨床場景中回答上述問題。

重癥患者（包括有創(chuàng)機械通氣患者）

上海呼吸機相關肺炎（VAP）病原學多中心研究由上海醫(yī)學會呼吸分會感染學組牽頭，13個中心參與。在2013年1月至2017年12月間納入VAP患者194例。結果顯示，患者總體死亡率為32.4%，共分離到致病菌212株，其中革蘭陰性桿菌（GNB）185株（87.26%）。44例患者（22.68%）分離到念珠菌定植。念珠菌定植與非定植患者基礎情況無明顯差異。單因素分析顯示，在VAP診斷之前，與非定植患者相比，念珠菌定植患者應用抗生素比例更高（75%對45.33%）；在VAP診斷之后，碳青霉烯類抗生素、β內酰胺／β內酰胺酶抑制劑復合制劑是念珠菌定植的獨立危險因素。多因素分析顯示，抗菌藥應用是念珠菌定植的獨立危險因素。此外，研究結果還顯示，與非定植組相比，定植組死亡率升高（45.45%對28.67%，P<0.05），碳青霉烯耐藥菌株感染風險上升。

該研究結果2018年發(fā)表于《臨床感染性疾病》（Clin Infect Dis）雜志。

那么，念珠菌定植與細菌感染之間到底是什么關系？

國外有研究顯示，白色念珠菌的菌絲具有高度黏附力，能夠形成菌絲骨架，為銅綠假單胞菌生物膜形成提供支架；而銅綠假單胞菌生物膜形成后，又能夠使真菌更容易定植。這種真菌與細菌之間互相促進、相互影響使肺部感染風險升高。

動物試驗也證實，氣道白色念珠菌定植增加肺炎發(fā)生風險。

2006年一項納入803例機械通氣患者的研究中，214例患者（26.6%）在下呼吸道分離到念珠菌定植，其中白色念珠菌占68.7%。結果顯示，念珠菌定植在機械通氣超過2天的患者中常見，且增加銅綠假單胞菌VAP風險。

2012年一項前瞻性觀察性研究，納入2006年1月至2010年5月間323例VAP患者，均接受機械通氣質量超過48小時，其中181例（56%）存在呼吸道念珠菌定植。念珠菌定植被認為是除了年齡和簡明急性生理學評分（SAPA Ⅱ）之外引起VAP患者死亡的又一獨立危險因素。此外，該研究還顯示，呼吸道念珠菌定植可促進多重耐藥菌（MDR）產(chǎn)生。

綜上，對于重癥患者（包括有創(chuàng)機械通氣的患者），念珠菌定植增加患者死亡和MDR感染風險。

慢性氣道疾病急性期／發(fā)作期

為了回答在慢性氣道疾病急性期／發(fā)作期患者中下呼吸道念珠菌定植的臨床意義的問題，瞿介明教授首先介紹了一個病例。

79歲男性患者，反復咳嗽、咳痰、氣促5年余，再發(fā)急診入院，診斷慢阻肺急性加重（AECOPD）。患者病程中干咳劇烈，細支氣管擴張、右上肺空洞較1年前略縮小，既往痰培養(yǎng)念珠菌（＋＋＋）。本次查體發(fā)現(xiàn)口腔黏膜白斑、潰瘍，雙肺干啰音，左下肺濕啰音。白細胞升高，中性粒細胞百分比升高，C反應蛋白升高，IgE 正常范圍，PCT0.12 μg／L，G試驗45 pg/ml。痰培養(yǎng)念珠菌（＋）。

經(jīng)過常規(guī)治療（哌拉西林／他唑巴坦、甲強龍、支氣管擴張劑）＋金口馨、2.5%碳酸氫鈉漱口及氟康唑400 mg ivgtt qd治療，3天后，患者口腔潰瘍、白斑好轉，恢復進食，氟康唑改為200 mg po qd。咳嗽、氣急癥狀迅速好轉出院。

那么，患者的癥狀到底是念珠菌氣管支氣管炎引起？還是真菌致敏所致？

為了明確這一問題，瞿介明教授牽頭進行了一項研究：慢性氣道疾病患者下呼吸道標本念珠菌陽性臨床意義的研究，探討下呼吸道標本念珠菌陽性對慢阻肺急性加重住院預后和再發(fā)的影響。

該研究為回顧性、多中心、病例對照研究，上海27家三級和二級醫(yī)院參與，篩選2015年1月1日至2016年12月30日間因AECOPD住院的患者，以下呼吸道標本念珠菌陽性者為病例組，同期真菌陰性者為對照組，排除無1年隨訪資料的病例。

初步結果顯示，臨床基線資料方面，在吸煙史和穩(wěn)定期肺功能方面念珠菌陽性和陰性組略有差異。在1年內再次急性加重發(fā)生率方面，念珠菌陽性組高于念珠菌陰性組（62.4%對56%，P＝0.016），念珠菌陽性組和陰性組1年內死亡率分別為3.9%和0.44%（P<0.001）。進一步分析仍在進行中。

小結

總體而言，下呼吸道標本念珠菌陽性的臨床意義，需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者臨床具體情況進行綜合判斷，個體化分析。無論是對于重癥患者（包括有創(chuàng)機械通氣患者）還是慢性氣道疾病急性期／發(fā)作期患者，均需要綜合患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、病程變化、治療后效果等臨床資料，進行綜合判斷。未來還需要通過前瞻性研究，進一步回答念珠菌定植是否是侵襲性念珠菌感染的前驅事件，念珠菌定植，是否是細菌性肺炎的前驅事件，以及是否為過敏性支氣管肺真菌病這些問題。

（本文由李妍整理）